Diseño, síntesis y actividad biológica de un nuevo ligando superagonista (AMCR277A) del receptor nuclear de la vitamina D

Abstract

omando como base la superposición de las estructuras cristalinas de los complejos formados por el receptor mutado de Moras (Moras-VDR) con los superagonistas (MC1288 y KH1060) y la hormona natural calcitriol, se ha diseñado el nuevo análogo de la vitamina D "AMCR277A". Los cálculos de docking indican que este nuevo análogo se enlaza mejor al VDR mutado de Moras que la propia hormona natural. Con el objeto de conocer su actividad biológica, se realizó su síntesis vía ruta Wittig-Horner. Los ensayos biológicos demuestran que el nuevo compuesto se comporta como un nuevo superagonista del calcitriol (elevada acción en la transactivación y en la inhibición de la proliferación de células tumorales) de potencial interés clínico. La estructura cristalina del complejo formada por AMCR277A y el receptor VDR-Moras explica bien la elevada afinidad del nuevo ligando por el receptor. El trabajo ha sido objeto de una patente internacional (Authors: Moras D, Mouriño A, Rodrigues LC, Rochel N, Wurtz JL. Title: Preparation of vitamin D derivatives as vitamin D receptor agonists. Register: PCT Int. Appl. (2007