Neurorreparación en la hemorragia intracerebral

Resumo

INTRODUCCIÓN La hemorragia intracerebral (HIC) sigue siendo el ictus con peor pronóstico y con menos alternativas terapéuticas. La mortalidad en la fase aguda es muy elevada, entre el 20 y el 50%. El enfoque quirúrgico no ha sido satisfactorio y el tratamiento neuroprotector no ha demostrado una gran eficacia. La mejor alternativa actual es ofrecer al paciente el mejor cuidado neurológico en la fase aguda de la enfermedad, si es posible en Unidades de Ictus. La neurorreparación endógena (estimulación de los mecanismos de plasticidad neuronal y de angiogénesis) o exógena (a través de terapia celular) es una prometedora diana terapéutica que se está desarrollando en la isquemia cerebral y en varios procesos neurodegenerativos. La isquemia cerebral es un potente estímulo para la neuroplasticidad, que afecta secuencialmente a la sobreexpresión de genes y a la liberación de moléculas inhibidoras y activadoras de una expresión celular reparadora y regeneradora del sistema nervioso. Estos mecanismos no han sido estudiados en la hemorragia cerebral, y sin embargo existen datos que permiten postular su existencia, incluso con más intensidad que en la isquemia cerebral. Así, se ha podido comprobar cómo los pacientes con hemorragias intracerebrales presentan una mayor recuperación que otros con isquemia cerebral y que en la tercera parte de los pacientes con hemorragia intracerebral desaparecen las lesiones residuales, en estudios de tomografía computada, a los 6 meses del inicio del cuadro clínico. Estos mecanismos de neurorreparación pueden depender, al menos en parte, de la localización lesional, pues la recuperación suele ser mayor en las lesiones corticales que en las profundas. A pesar de ello, en las hemorragias talámicas y putaminales se ha comprobado una reducción del volumen residual en estudios de RM del 33% a los 4 meses y del 35% a los 6 meses de evolución. Recientes estudios realizados en modelos experimentales de isquemia demuestran que el factor hematopoyético, Granulocyte colony-stimulating Factor (G-CSF) induce la movilización de células madre hematopoyéticas desde la médula ósea a las regiones cerebrales lesionadas, reduciendo el volumen del infarto y mejorando la plasticidad neuronal y vascularización, así como la recuperación funcional. Asimismo, G-CSF muestra una gran eficacia neuroprotectora, inhibiendo la apoptosis y estimulando la diferenciación de las células progenitoras neuronales induciendo neurogénesis . El Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) es un potente factor angiogénico, inducible por hipoxia, que desempeña un papel importante en la respuesta vascular a la isquemia, promoviendo la formación de nuevos vasos sanguíneos cerebrales (neovascularización). Asimismo, VEGF ha sido implicado como un factor que promueve neurogénesis en el cerebro adulto, aumentando la proliferación y diferenciación de las células progenitoras endoteliales (EPCs) y neuronales, o induciendo la liberación del Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) desde las células endoteliales, factor que media procesos de neurogénesis y sinaptogénesis. La Angiopoietina (ANG) es esencial para el desarrollo del sistema vascular durante la embriogénesis Datos derivados de la experimentación animal muestran como la unión de la ANG1 a su receptor Tie2 promueven la asociación de los pericitos al endotelio vascular y estabiliza la maduración del sistema vascular. Finalmente, BDNF es un factor neurotrófico que interviene en procesos de neurogénesis inducida por isquemia e incrementa el reclutamiento de progenitores endógenos a las regiones cerebrales lesionadas, mediando mecanismos de reparación y plasticidad neuronal. Asimismo, BDNF induce sinaptogénesis, proceso de morfogénesis y plasticidad de las espinas dendríticas, originando sinapsis con funcionalidad. En un estudio previo de nuestro grupo (Sobrino T, Arias S, Rodríguez-Gómez R, et al. High serum levels of growth factors are associated with good outcome intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab - in press) hemos comprobado la relación entre niveles elevados de factores de crecimiento obtenidos a las 72 horas y un mejor pronóstico funcional a los 3 meses. Por todo lo anterior nos pareció justificado revalidar los datos previos en otra población y determinar la influencia de los factores de crecimiento sobre mecanismos de plasticidad en un seguimiento de un año. HIPÓTESIS Tras una HIC se activan mecanismos moleculares responsables de una actividad celular reparadora y regeneradora del sistema nervioso. Esta actividad produce una elevación sistémica de factores neurogénicos y angiogénicos que puede ser analizada. El incremento de dichos marcadores moleculares se asocia a una mejor evolución y pronóstico funcional, que pueden medirse con escalas clínicas, neurospicológicas y neurorradiológicas. OBJETIVOS Este estudio tiene como objetivo principal determinar si existe relación entre los niveles séricos de marcadores de neurogénesis y de angiogénesis y un pronóstico favorable, entendido como una puntuación igual o inferior a 2 en la Escala de Rankin modificada (mRS), obtenida al año de evolución. Como objetivos secundarios nos planteamos: 1. Determinar la relación entre los niveles séricos de los factores de crecimiento y la mejoría de la función cognitiva, evaluada al año de evolución. 2. Determinar la relación entre los niveles séricos de los factores de crecimiento y el déficit neurológico, cuantificado mediante la NIHSS, al año de evolución. 3. Determinar la relación entre los niveles séricos de los factores de crecimiento y el volumen residual, medido en el estudio de tomografía computarizada cerebral (TC), al año de evolución. PACIENTES Y MÉTODOS Estudio prospectivo realizado en pacientes con HIC de menos de 24 horas de evolución ingresados en la Unidad de Ictus del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela durante el periodo 2006-2008 con un seguimiento de un año. Seguimiento clínico de los pacientes, extracción de muestras para análisis moleculares y realización de pruebas de neuroimagen de acuerdo a la cronología establecida. Se proponen una serie de criterios de inclusión y exclusión y la valoración final se realiza a través de: 1. Variables clínicas (puntuación al año en la mRS y en la NIHSS) 2. Variables neuropsicológicas (modificación de la capacidad cognitiva) 3. Variables neurorradiológicas (volumen residual de la HIC) RESULTADOS La liberación de los factores de crecimiento medida a las 72 horas de inicio del cuadro clínico es independiente de la edad, sexo, localización y etiología de las hemorragias cerebrales. Solamente la edad y los valores elevados de los factores de crecimiento han adquirido significación estadística en el modelo de regresión logística de análisis de buen pronóstico al año medido a través de una puntuación igual o inferior a 2 en la mRS. Los valores elevados de factores de crecimiento son el principal predictor de mejoría de la capacidad cognitiva, evaluada al año de evolución. El nivel de escolarización de los pacientes que sufren una hemorragia cerebral no influye en el grado de mejoría cognitiva. En las hemorragias cerebrales, la presencia y mayor cuantía de leucoaraiosis en el estudio de tomografía computarizada se correlaciona con un peor pronóstico de recuperación cognitiva. En las HIC, los valores elevados de G-CSF y BDNF, medidos a las 72 horas de evolución del cuadro clínico, y la puntuación basal en la NIHSS son los principales factores predictores del grado de déficit neurológico, valorado al año de evolución a través de la NIHSS. En las hemorragias cerebrales, el volumen inicial del hematoma no influye en el volumen residual, medido al año de evolución en la tomografía computarizada. Los valores elevados de los factores de crecimiento, medidos a las 72 horas del inicio del cuadro clínico, son el principal determinante del volumen residual. CONCLUSIONES 1. En las hemorragias intracerebrales, los valores elevados de los factores de crecimiento (VEGF, G-CSF, ANG-1, BDNF), estudiados a las 72 horas del inicio del cuadro clínico, son las principales variables que condicionan un buen pronóstico funcional, medido al año de evolución con la escala de Rankin modificada. 2. Los valores de los factores de crecimiento no guardan relación con la causa, topografía y volumen del hematoma. 3. Los valores elevados de los factores de crecimiento son, entre las variables estudiadas, el principal determinante de mejoría de la capacidad cognitiva, evaluada al año de evolución. 4. Los valores elevados de G-CSF y BDNF, medidos a las 72 horas de evolución del cuadro clínico, son los factores con mayor valor predictivo del grado de déficit neurológico, valorado al año de evolución con la escala NIHS. 5. Los valores elevados de los factores de crecimiento son el principal determinante del volumen residual del hematoma, medido en el estudio de tomografía computarizada, tras un año de evolución.