Nuevos derivados pirrólicos y pirazólicos, síntesis y evaluación biológica frente a oxido nítrico sintasa

Resumo

La neurodegeneración y muerte neuronal son aspectos comunes en desórdenes neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica o la enfermedad de Huntington. Entre los mecanismos moleculares propuestos conducentes a la muerte neuronal destaca el aumento de calcio intracelular, particularmente en el caso de la neurotoxicidad medida por glutamato, que conduce a nefastas consecuencias mediante la activación de protestas intracelulares, lipasa, nucleaasa y activación de la enzima óxido nitríco sintetasa (NOS) que cataliza la formación de óxido nítrico (NO), tanto en las formas constitutivas (endotelial o el NOS y neuronal o NOS) como inducible (NOS). Actualmente, los antagonistas de los receptos de glutamato están siendo investigados con la esperanza de encontrar agentes terapéuticos selectivos que ayden a luchar contra la neurodegeneración. Sin embargo, ya que los mecanismos implicados enla neurotoxicidda actualmente propuestos son muy numerosos e interconectados, se considera esencial el desarrollo de nuevos fármacos que ejercen sus efectos en sitios comunes y cruciales de la complicada cascada neurotóxica para que manifiestan una neuroprotección eficaz. La investigación y desarrollo de agentes aficaces contra la neurodegeneración pasa por la síntesis de nuevos fármacos que interfieran en algún punto de la compleja señalización química d ela que forma parte la NOS, incluyendo la inhibición de la propia enzima que es responsable de la síntesis de NO a partir de L-arginina envarios tipos de células. Aunque el NO participa en la transmisión sináptica de manera normal, niveles excesivos de NO pueden llegar a ser neurotóxicos. La evidencia más importante de una implicación de NO en toxicidad neuronal viene de la neurotoxicidad glutamatérgica, a través de receptores NMDA. Esta toxicidad neuronal también puede jugar un papel decisivo en enfermedades neuro