Inhibidores del enzima deshidroquinasa para el desarrollo de nuevos antimicrobianos

Abstract

En la mayoría de los países europeos, los antibióticos son el segundo tipo de medicamentos más usados después de los analgésicos. Su utilización en exceso, y en muchos casos inapropiado, tanto en medicina, en veterinaria y en agricultura, ha dado lugar a la creciente aparición de cepas resistentes a los medicamentos. De hecho, muchos de los antibióticos habituales, o bien han dejado de ser eficaces, o son mucho menos fiables que cuando se comercializaron por primera vez. Se hace necesario por tanto, descubrir nuevos antibióticos, eficaces y selectivos, con los que se pueda hacer frente a este problema. La selectividad se logra a menudo mediante compuestos que interfieren en rutas biogenéticas presentes en los microorganismos. En esta tesis doctoral se aborda la posibilidad de desarrollar nuevos antibióticos, cuya acción se basa en la inhibición selectiva y eficaz de la ruta del ácido siquímico, una ruta esencial en los microorganismos. En concreto, se han desarrollado diversos inhibidores competitivos del tercer enzima de esta vía biosintética, la deshidroquinasa. Se han diseñado y sintetizado inhibidores capaces de competir por el sustrato natural y otros que son análogos del intermedio de la reacción catalizada por la deshidroquinasa. Estos estudios han permitido identificar varios inhibidores con actividad en el rango nanomolar, cuya actividad es muy superior a los anteriormente descritos en bibliografía, y lo que es más importante, frente a bacterias patógenas de gran interés terapéutico, en concreto, Mycobacterium tuberculosis (bacteria causante de la tuberculosis) y Helicobacter pylori (responsable del cáncer de estómago). Además se han realizado diversos estudios estructurales (RMN, Difracción de rayos X, fluorescencia) para el conocimiento del modo de unión de dichos inhibidores en el centro activo de la deshidroquinasa, y que han permitido determinar las interacciones claves del inhibidor con dos residuos esenciales del enzima, una tirosina y una arginina.