Regulación farmacológica de receptores acoplados a proteínas G, aplicación a receptores 5-HT2A, 5-HT2B y A2B

Resumo

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) participan en una gran variedad de procesos fisiológicos y están implicados en los efectos de un gran número de mediadores endógenos y fármacos. La teoría clásica de la interacción ligando-GPRC asume que el agonista genera un único cambio conformacional en el receptor que permite su activación. Sin embargo, actualmente se acepta que los receptores pueden existir en distintos estados conformacionales en estado basal (en ausencia de agonista) y que además, los ligandos pueden inducir y/o seleccionar distintas poblaciones conformacionales del receptor, cada una de las cuales generaría diversos estados activos/inactivos del receptor. El descubrimiento de las distintas conformaciones constituye un nuevo reto en farmacología, ya que podría conducir a la síntesis de nuevos fármacos con mayor selectividad. En este sentido los estudios de regulción pueden constituir una herramienta útil, ya que la diferente regulación ejercida sobre el mismo receptor por distintos ligandos se ha considerado como una prueba indirecta de la existencia de conformaciones. En la presente memoria se han estudiado los procesos de regulación de los receptores: 5-HT 2B de serotonina (5-HT) y A2B de adenosina en un sistema natural de expresión y del 5-HT2A de 5-HT expresado en un sistema heterólogo, con el fin de detectar la existencia de conformaciones específicas de estos receptores generadas por distintos ligandos, y estudiar la dependencia del entorno celular y del sistema de neurotransmisión en los procesos de regulación. Hemos comprobado que los antagonistas modulan de forma distinta los parámetros cinéticos de regulación tanto del receptor 5-HT2B en fundus de estómago de rata como del A2B en aorta de cobaya, sugiriendo una pauta de regulación para los GPCRs que parece indicar diferentes estados conformacionales promovidos por distintos antagonistas. Esta pauta se mantiene en rece