Arquitecturas supramoleculares generadas por nuevos derivados de ciclodextrina y ácidos biliares

Resumo

El desarrollo temático de la presente tesis se enmarca dentro de la denominada Química Supramolecular, la cual afronta a cada paso sistemas mayores y más complejos. En este camino a recorrer, será necesario diseñar y obtener compuestos cada vez más complejos y, por tanto, es de esperar el desarrollo de nuevas aplicaciones. Pocas veces se encuentran sustancias con una versatilidad tan sorprendente, y con un potencial tan enorme como son las ciclodextrinas y los ácidos biliares, compuestos que presentan aspectos prometedores en el área farmacéutica y en el diseño de nuevas máquinas moleculares. De manera general, si echamos un vistazo hacia sus perspectivas como elementos de la química supramolecular que ofrecen ambos grupos estructurales, estas parecen interminables. Las únicas restricciones radican en la capacidad sintética y en la imaginación científica. Si nos fijamos en las singularidades estructurales de ambas familias de compuestos (ciclodextrinas y ácidos biliares) parece difícil encontrar un nexo de unión. En lo referente a las ciclodextrinas, estas son ampliamente estudiadas debido a la posesión de propiedades interesantes, especialmente su capacidad de inclusión, contexto utilizado por las sales biliares para formar complejos de inclusión con las ciclodextrinas debido a las dimensiones del esqueleto esteroide. Esto ha repercutido en el diseño de la presente Tesis Doctoral con un desarrollo más o menos lineal con una tendencia que va desde los primeros capítulos dedicados 100% a las ciclodextrinas hasta los finales de 100% sal biliar. Pasando por un punto de inflexión (50% ciclodextrina/50% sal biliar) queviene marcado por el estudio de las moléculas hibridas de ácido biliar y ciclodextrina realizado en el Capítulo VI. En el Capítulo II hemos estudiado, mediante cálculos semiempíricos (PM3), la complejación de 1-AdNH2 por las tres ciclodextrinas naturales. Los resultados obtenidos permiten concluir que (i) la betaCD posee un tamaño de cavidad idóneo que maximiza las interacciones hidrófobas con el huésped; (ii) la alfaCD da lugar a la formación de complejos externos (1:1); y (iii) la gammaCD debe deformarse de la clásica visión de cono truncado para interactuar de manera efectiva con el residuo adamantilo. En el Capítulo III hemos realizado un estudio termodinámico de la complejación de un anfitrión ditópico, derivado de la betaCD, CD-AEDTCD, con diversos huéspedes derivados del adamantano. Los resultados obtenidos permiten concluir que la mayor contribución a la energía libre de Gibbs es de origen entálpico. Asimismo, del estudio de la bibliografía publicada muestra la existencia de un cierto confusionismo entre los conceptos "efecto cooperativo" y "efecto quelato". En el Capítulo IV, se estudió la complejación del colesterol por parte de dos dímeros de betaCD. La existencia de cargas negativas en el puente de unión entre los residuos de ciclodextrina facilitan la solubilidad en agua del anfitrión y del colesterol que llega a alcanzar valores superiores a 5 mM para el caso de la unidad dimérica CD-AEDT-CD. De las isotermas de solubilidad se obtuvo que las constantes de asociación son del orden de (0,5-2,3)x10-5 M-1. Debido a estos resultados espectaculares, se concluye que este nuevo dímero puede tener diversas aplicaciones industriales, lo que deberá ser explorado en un futuro próximo. Además, la complejación del NaDC por el mencionado dímero origina complejos de estequiometría superior, tipo n:n, dando lugar a la generación de polímeros supramoleculares. Después de sintetizar un unímero, formado por la unión entre un residuo adamantilo (huésped) y una ciclodextrina (anfitrión) se ha observado la generación de un nuevo polímero supramolecular (Capítulo V). Los resultados obtenidos permiten concluir que su crecimiento sigue las mismas pautas de comportamiento que un polímero convencional. Los modelos isodésmicos termodinámicos son válidos a la hora de explicar la reducción en el grado de polimeración que se observa en presencia de unidades monofuncionales. Se han sintetizado unímeros politópicos 2/2 (anfitrión/huésped). El análisis de la imágenes TEM permite concluir que estos unímeros dan origen a la formación de estructuras dendrímeras, tipo árbol de Cayley. El estudio mediante RMN del derivado tBuAr2CD2 permitió observar la formación de un complejo externo a la cavidad de la ciclodextrina, complejo tipo sándwich. En el Capítulo VI se ha descrito la síntesis de derivados mixtos ciclodextrina-ácido biliar, utilizando como unión un puente succinilo. Los resultados obtenidos permiten concluir que, frente a la polimerización que resultaría de la complejación del residuo biliar por la cavidad de una ciclodextrina perteneciente a otro unímero, el proceso elegido es la auto-asociación en micelas debido al mayor peso de la anfifilia facial de los núcleos esteroides. En el Capítulo VII se insertó un grupo aromático en la posición 3 del ácido desoxicólico rompiendo claramente el balance hidrófilo/hidrófobo. En este caso se produce un aumento de la hidrofobia del grupo esteroide lo que provoca un claro descenso de la cmc. Asimismo, se modifica drásticamente la arquitectura del agregado molecular ya que, en lugar de las micelas a las que da origen el NaDC, ahora se obtienen tubos moleculares. El estudio de las imágenes TEM ha permitido concluir que tales tubos se forman a través de arquitecturas helicoidales intermedias. Este estudio pone de manifiesto, una vez más, la importancia del grupo hidroxilo en la posición 7 del núcleo esteroide ya que el mecanismo de estructuración mencionado es radicalmente diferente del que se obtiene con el derivado del ácido cólico que implica la formación de intermedios unduloides. La reducción del número de grupos iónicos frente al número de unidades esteroide, tanto en la familia "cabeza-cola" (Capítulo VIII) como en la "cabeza-cabeza" (Capítulo IX), provoca (i) una drástica disminución en la cmc respecto de las sales biliares naturales y (ii) nuevas arquitecturas resultantes del proceso de agregación. Su estudio mediante diversas técnicas experimentales permite concluir que estos compuestos dan origen a diagramas de fases relativamente complejos, observándose la formación de cristales líquidos liotrópicos de carácter nemático e hidrogeles. Se concluye, por lo tanto, que los nuevos compuestos obtenidos constituyen nuevos agentes gelificantes de bajo peso molecular. Es de resaltar la baja concentración del soluto necesaria para visionar las fases mencionadas. A muy bajas concentraciones, la estructura dominante es de carácter vesicular, la cual, en el caso del dímero cabeza-cola NaC2 evoluciona hacia la formación de un tubo molecular a concentraciones de electrolito altas.