Estudios sobre la síntesis de beta-aminoácidos ciclopentánicos polihidroxilados y su incorporación en péptidos

Resumen

La investigación sobre aplicaciones farmacológicas de las proteínas es de considerable interés químico actual, debido al amplio número de procesos biológicos que controlan. Sin embargo, su uso como drogas es limitado, debido a su fácil degradación enzimática y a los efectos secundarios que generan, relacionados con las propiedades de plegado generadas por un número limitado de cadenas peptídicas y de estructuras secundarias. Debido a ello, un área de investigación de creciente interés es el área de los peptidomiméticos, formados por aminoácidos no naturales, con la propiedad de emular el plegado de los péptidos naturales, lo que resulta de gran interés para a generar nuevos fármacos, inhibidores enzimáticos y catalizadores. Los peptidomiméticos más interesantes han resultado ser los oligómeros de beta-aminoácidos, dada su proximidad estructural a los alfa-aminoácidos, y siendo particularmente atractivos los beta-aminoácidos cicloalcánicos, por su gran tendencia a adoptar estructuras secundarias, muy estables en secuencias peptídicas cortas. La presente tesis doctoral incluye diversas aportaciones relevantes a este campo de investigación, constituidas fundamentalmente por el desarrollo de tres métodos de síntesis de beta-aminoácidos ciclopentánicos polihidroxilados a partir de hexosas. El primero de ellos, de carácter limitado, emplea como sustancias clave 6-nitrohexofuranosas que incluyen el esqueleto carbonado y la funcionalidad apropiadas para generar los grupos amino y ácido carboxílico, previa construcción del anillo ciclopentánico mediante una reacción de alquilación intramolecular de nitronatos. El segundo método de síntesis, más robusto y de carácter general, implica la adición de Michael de aminas a 1-carboximetil-3,4,5-trihidroxiciclopentenos obtenidos a partir de hexosas, empleando secuencias sintéticas que implican la construcción del anillo ciclopenténico mediante una reacción de RCM. El tercer método de síntesis implica la formación de 1,2-dihidroxi-4-nitrociclopent-3-enos a partir de 6-nitrohexofuranosas, y a continuación la introducción del grupo carboxilo por adición de Michael de tris(feniltio)metano e hidrólisis, y finalmente la reducción del grupo nitro a amino. Estas estrategias sintéticas, han permitido preparar una colección de beta-aminoácidos ciclopentánicos polihidroxilados y estudiar su incorporación en péptidos, lo que ha permitido sentar las bases para el futuro desarrollo de beta-péptidos solubles en agua.