La pérdida de RB1 modula la respuesta al daño en el ADN y la senescencia inducida por estrés oncogénico favoreciendo la progresión tumoral

Resumo

La estimulación de señales oncogénicas en células primarias provoca la activación de senescencia inducida por oncogénesis (OIS), uno de los principales mecanismos de supresión tumoral. Recientemente se ha descrito que la activación de OIS responde a la activación de checkpoints dependientes de daño en el DNA(DDR),salvaguardando la integridad del genoma. En este trabajo se ha demostrado como los mecanismos celulares implicados en el proceso de transformación de los gliomas son capaces de desacoplar ambos procesos, OIS y DDR. Los gliomas humanos se caracterizan por presentar alteraciones en vías de señalización intracelulares, así como alteraciones en la regulación del ciclo celular. En muestro modelo de gliomagénesis, estas alteraciones han sido recreadas a través de la expresión de Ras oncogénico (HRasV12) e inactivación del gen de Rb1 respectivamente. Sorprendentemente, la expresión de HRasV12 en astrocitos, no es capaz de inducir senescencia celular, a pesar del aumento en los niveles de p53, p16INK4a y p21CIP1, como ha sido descrito en otros tipos celulares. Sin embargo, la activación de estavía oncogénica es suficiente para incrementar la tasa de proliferación, estimular la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y generar inestabilidad genómica, llegando a inducir la formación de tumores con características similares a gliomas de bajo grado. Estos resultados difieren cuando la acción oncogénica de Ras va acompañada de la pérdida del supresor de tumores Rb1. En este escenario, la deleción del gen Rb1 confiere una ventaja proliferativa a los astrocitos, además de aumentar la activación de DDR de forma independiente de daño en el DNA. Al mismo tiempo, la pérdida de Rb1 favorece el bloqueo de las rutas de estrés celular, aumentando los niveles de Wip1. Esta fosfatasa provoca la defosforilación de p38MAPK, una proteína quinasa activada por estrés que regula negativamente la transformación y malignización celular. De este modo, Ras oncogénico y la deleción de Rb1 cooperan aumentando el índice de transformación celular en este modelo de glioblastoma, provocando la formación de tumores que recapitulan los rasgos de los GBMs humanos. Por lo tanto, la pérdida de Rb1 actúa como un interruptor mediando la transición entre lesiones premaligna y cáncer, a través de la modulación de DDR. Estos resultados tienen una importante implicación en la comprensión de la biología de los gliomas y apuntan a Wip1 como una nueva diana terapéutica en este tipo de tumores.