Síntesis y evaluación biológica de inhibidores peptídicos de la beta-secretasa y de nuevos derivados de nitroazúcares (benzocarbazoldionas polihidroxiladas, beta-aminoácidos cicloalcánicos polihidroxilados e iminoazúcares ramificados)

Abstract

En esta tesis doctoral se han desarrollado nuevas aplicaciones sintéticas de hidratos de carbono encaminadas a la síntesis de inhibidores peptídicos de la beta-secretasa, enzima que interviene en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, así como a la síntesis de benzocarbazoldionas polihidroxiladas, beta-aminoácidos cicloalcánicos polihidroxilados e iminoazúcares ramificados. La síntesis de inhibidores peptídicos de la beta-secretasa se basó en la aplicación de reacciones sencillas de transformación de delta-lactonas y hexofuranosas en los isósteros que forman parte de los inhibidores. La evaluación biológica de los inhibidores obtenidos también fué llevada a cabo, obteniendo resultados interesantes de inhibición de la beta-secretasa. En la segunda parte de la tesis se desarrollaron nuevas aplicaciones sintéticas de nitroazúcares, basadas en la reacción de Michael de adición de nucleófilos a nitroolefinas y en la reacción de Henry intramolecular de nitroaldehídos para generar nitrociclohexanos. La aplicación de estas reacciones a nitroolefinas derivadas de aldohexosas nos permitió establecer nuevos métodos de síntesis de benzocarbazoldionas polihidroxiladas y de beta-aminoácidos ciclohexánicos y ciclopentánicos polihidroxilados, compuestos novedosos cuya síntesis no haba sido descrita hasta el momento. La aplicación de la doble condensación de Henry de nitroazúcares con formaldehído nos ha permitido establecer un método para la preparación de iminoazúcares ramificados de cinco y siete miembros, con actividad como inhibidores de glicosidasas, la cual también ha sido medida en el transcurso de este trabajo.