Utilidad de la farmacogenética para predecir la eficacia y seguridad de la risperidona en el tratamiento antipsicótico"

Resumo

Hace más de 50 años que se sabe que parte de la variabilidad interindividual a los fármacos está determinada genéticamente. Desde que Vogel utilizara por primera vez el término farmacogenética hasta la actualidad, el conocimiento en esta disciplina ha incrementado exponencialmente, gracias al crecimiento en paralelo de las técnicas de genotipado y secuenciación y a la reducción de sus costes y de los tiempos de espera. La farmacogenética tiene potencial utilidad en la predicción de la respuesta a risperidona en el tratamiento de la esquizofrenia, con la que se produce una tasa de abandono de aproximadamente el 74% de los pacientes. Desafortunadamente, a pesar del gran avance en la investigación farmacogenética, aún no existe un marcador de respuesta definitivo y por tanto tampoco suficiente evidencia de un beneficio inequívoco, en términos de utilidad clínica, en la implantación de la farmacogenética en el campo de la psiquiatría. Así, el objetivo principal de este trabajo fue evaluar la capacidad de variantes genéticas potencialmente implicadas en el mecanismo de acción de risperidona en la predicción de la respuesta y aparición de efectos adversos a este fármaco en 127 pacientes con un episodio agudo de esquizofrenia. Tras considerar los posibles factores de confusión clínicos, se encontraron las variantes genéticas en ADRB2, CYP2D6, DRD2, DRD3, GRIN2B, HTR2A, MDR1 y SLC6A4 asociadas a la aparición de los efectos adversos más frecuentes en los pacientes, según la escala UKU (frecuencia¿10%) y el fenotipo metabolizador lento de CYP2D6 a una mejor respuesta al tratamiento con risperidona, medida como cambio en la escala PANSS. No obstante, estos resultados deben ser confirmados en muestras independientes que proporcionen una mayor potencia estadística. La mayoría de las variantes genéticas asociadas a respuesta se encontraban en el chip de genotipado PHARMAChip¿, para el cual se determinaron sus características analíticas con el objetivo de evaluar su posible utilidad en la práctica clínica. Los resultados de sensibilidad, especificidad, precisión y tasa de genotipado fueron muy altos, lo que hace de PHARMAChip¿ una herramienta adecuada para el genotipado farmacogenético desde el punto de vista analítico. No obstante, su diseño poco específico, con variantes genéticas implicadas en la respuesta a una miscelánea de fármacos, encarece el genotipado por ser la información aportada por PHARMAChip¿ excesiva ya que para la mayoría de las variantes incluidas en este chip su utilidad clínica aún no ha sido establecida. 26 Además, para todas las variantes genéticas incluidas en el mismo, se establecieron las frecuencias alélicas y genotípicas en 437 controles españoles y las frecuencias de metabolizadores lentos para CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, NAT2 y TPMT y de metabolizadores ultra rápidos de CYP2D6. Los resultados encontrados fueron, en la mayoría de los casos, similares a las frecuencias reportadas en la literatura. No obstante se encontraron diferencias intra-étnicas en ADRB2, CYP1A2, CYP2D6, GSTP1, IL-10, MDR1, NAT2, TNF¿ y UGT1A1. Estas diferencias encontradas apoyan la necesidad de establecer las frecuencias alélicas y genotípicas reales en cada población caucásica, incluida la española, para realizar una selección de poblaciones control adecuada para los estudios farmacogenéticos y evitar sesgos de estratificación. Por último, al incluir PHARMAChip¿ entre sus variantes genéticas, algunas de las previamente asociadas al desarrollo de esquizofrenia, se realizó un estudio de asociación con la esquizofrenia en el que se compararon las frecuencias alélicas y genotípicas de estas variantes, seleccionadas apoyándose en lo descrito en la base de datos SchiZophrenia Gene Resource, entre 245 casos y 437 controles, evaluando el sexo como factor de riesgo de la enfermedad. El resultado del estudio fue que se encontró una incidencia significativamente mayor del genotipo ATA/ATA en mujeres esquizofrénicas, siendo el alelo ATA el haplotipo formado por los SNPs localizados en las posiciones -1082, -819 y -592 del promotor del gen IL-10. Este genotipo confirió a las mujeres un riesgo de 4 a 6 veces mayor de desarrollar esquizofrenia que las heterocigotas o no portadoras de este alelo. La interleucina 10, pertenece al sistema inmune, el cual se ha asociado en múltiples ocasiones a esquizofrenia, sin embargo, el papel del mismo en la esquizofrenia debe ser esclarecido ya que aún no existe un marcador genético de susceptibilidad a esquizofrenia confirmado. Además la falta de replicación de los resultados en el resto de las variantes investigadas apoya la naturaleza poligénica de la esquizofrenia en la que múltiples vías biológicas pueden encontrarse alteradas. Así, estudios de asociación basados en SNPs en genes que participen en vías biológicas plausiblemente implicadas en la esquizofrenia, seleccionando sujetos según los denominados endofenotipos, más cercanos a la alteración genética de la esquizofrenia, podrían ser estudios más apropiados para la búsqueda de marcadores genéticos de susceptibilidad a la enfermedad.