Role of tumour suppressors in the control of energy homeostasis

Resumen

La ruta de señalización de la insulina/IGF1 es una de las principales vías implicadas en el envejecimiento. De hecho, su inhibición parcial protege frente al cáncer, mejora la sensibilidad a la insulina y aumenta la longevidad en una gran variedad de organismos, incluyendo nematodos, moscas y ratones. De igual modo, se ha demostrado que la restricción calórica es una intervención robusta y conservada capaz de frenar el envejecimiento y alargar la longevidad. En esta tesis nos hemos centrado en dos aspectos de la ruta: por un lado, hemos analizado los efectos in vivo de la inhibición farmacológica de PI3K, un mediador clave de la vía; y en segundo lugar, hemos investigado el papel de los genes supresores de tumores en la respuesta al ayuno, considerado la forma más agresiva de restricción calórica. La inhibición genética de la señalización de PI3K incrementa el gasto energético, protege frente a la obesidad y el síndrome metabólico, y aumenta la longevidad. En este trabajo hemos querido verificar si la inhibición farmacológica de PI3K in vivo tenía como resultado efectos similares. En concreto, observamos que el tratamiento con dos inhibidores de PI3K, CNIO-PI3K y GDC-0941, ambos inhibidores preferentes de las isoformas α y δ, reduce la adiposidad de ratones obesos. Además, en un contexto de exceso nutricional, el tratamiento prolongado con CNIO-PI3Ki, al inducir el gasto energético, reduce el peso corporal de los ratones hasta alcanzar un equilibrio que se mantiene estable mientras se administra el tratamiento. Dicho tratamiento revierte la esteatosis hepática, reduce los niveles de glucosa y la inflamación. Finalmente, hemos extendido el uso del CNIO-PI3Ki a macacos rhesus, demostrando que una dosis oral diaria durante 3 meses disminuye la adiposidad y la glucemia en monos obesos en ausencia de toxicidad. Por ello consideramos que la inhibición farmacológica de PI3K es una intervención anti-obesidad efectiva y segura en ratones y monos obesos, que podría llegar a reducir la adiposidad y revertir algunos síntomas del síndrome metabólico en humanos. El ayuno es un estrés fisiológico que promueve múltiples adaptaciones metabólicas y moleculares. Sin embargo, teniendo en cuenta que los genes supresores de tumores se activan en respuesta a diferentes estímulos, se desconoce el papel que éstos juegan durante el ayuno. Por esta razón, analizamos la expresión de varios supresores de tumores en ratones en ayuno, descubriendo que únicamente la expresión de p21 se induce en una gran variedad de tejidos, especialmente en el hígado (>10 veces), y de manera independiente de p53. Asimismo comprobamos que los ratones deficientes en p21 no son capaces de adaptarse eficientemente a periodos largos de ayuno (48 horas), ya que presentan síntomas graves de debilidad y una pérdida acelerada de energía. Esto es debido a que la ausencia de p21 impide la correcta actividad de PPARα, un factor crítico en la adaptación al ayuno. Por tanto, concluimos que p21 es un factor inducido en respuesta a ayuno, que regula positivamente la actividad de PPARα y que juega un papel clave en la adaptación al ayuno.