Papel de Ing1 como supresor de tumoresestudio del fenotipo tumoral y de respuestas mediadas por p53 en animales deficientes en Ing1 e identificación de reguladores del locus

Resumo

ING1 pertenece a la familia de supresores tumorales ING, altamente conservada durante la evolución. Estudios a nivel celular han caracterizado la participación de ING1 en importantes respuestas de protección antitumoral como reparación del ADN, apoptosis o senescencia celular. La proteína ING1b, al igual que el resto de miembros de la familia, participa en el control de la expresión génica mediante regulación de la cromatina, ya que es capaz de reconocer marcas específicas de histonas e interaccionar con complejos con actividad histona acetil transferasa o histona deacetilasa. Por otro lado, también se ha propuesto que ING1b puede llevar a cabo sus funciones en cooperación con el supresor tumoral p53, aunque hay cierta controversia en este campo ya que existen evidencias tanto a favor como en contra de una relación funcional entre ambas proteínas. De acuerdo con su papel como supresor tumoral, se han detectado diferentes alteraciones del locus ING1 en varios tipos de tumores humanos. En este trabajo hemos utilizado un modelo animal de deficiencia en el locus Ing1 para estudiar el papel de este locus en respuestas de protección antitumoral a nivel celular y de organismo, así como su conexión funcional con el supresor tumoral p53. El estudio de respuestas a diferentes estímulos de estrés en fibroblastos embrionarios obtenidos de estos animales nos ha permitido apreciar que el efecto de la deficiencia de Ing1 en activación de p53 en fibroblastos parece ser específico del estímulo aplicado. A nivel de organismo, hemos observado que la deficiencia en Ing1 implica un defecto en la acumulación de p53, en respuesta a irradiación, de forma dependiente del órgano analizado. Mediante un análisis de la expresión de genes relacionados con p53 en el timo de animales sometidos a irradiación hemos observado que los animales deficientes en Ing1 presentan alterada la expresión de varios genes implicados en regulación del ciclo celular y de la apoptosis en este órgano. Por otro lado, hemos analizado el fenotipo tumoral de animales deficientes en Ing1 mediante varios modelos de tumorogénesis como la carcinogénesis química en piel, la inducción de fibrosarcomas por 3-metilcolantreno, o la aparición de melanomas en un modelo transgénico. Los datos obtenidos hasta el momento no indican un impacto claro de la deficiencia de Ing1 en los modelos de carcinogénesis analizados. Por último, hemos utilizado nuestro modelo de deficiencia en Ing1 para realizar una búsqueda de posibles reguladores del locus, que ha llevado a la identificación de varios posibles reguladores de Ing1. En conjunto, el trabajo descrito en esta tesis aporta nuevos datos sobre el papel de Ing1 como supresor tumoral y su relación funcional con la proteína p53, además de la identificación de posibles reguladores del locus.