Fotodegradación de compuestos con actividad antibiótica (Y-lactamas) y fibratos

Resumo

Durante las últimas décadas, un considerable interés ha crecido sobre la presencia de compuestos orgánicos, tales como los productos farmacéuticos en el medio ambiente. Su presencia ha sido destacada en muchos compartimentos acuáticos, incluidos los efluentes, aguas superficiales y aguas subterráneas e incluso las aguas potables, con la aparición de diversos niveles. Sin embargo, el destino de los productos farmacéuticos en el medio ambiente no ha sido ampliamente estudiado. No hay muchos trabajos sobre la fototransformación de compuestos de drogas, y especialmente en relación con las dos familias de compuestos tratados en esta tesis. La presente memoria de Tesis Doctoral se centra en el estudio de las fotólosis de dos tipos de fármacos: 1. Las g-lactamas, compuestos con actividad antibiótica. El trabajo de las g-lactamas se centra en la comprensión de la degradación directa por radiación UV, lo que además del correspondiente estudio de su comportamiento fotofísico, implica el análisis tanto del efecto de la sustitución en el anillo bencénico (-NO2 y -Cl) como en la influencia de diversos sustituyentes en el anillo lactámico. Y por otro, 2. El ácido clofíbrico, como representante genérico de los fibratos, sustancias empleadas para la regulación lipídica. En este caso el objetivo es comparar la eficiencia de la degradación directa y la degradación fotocatalizada, empleando tanto dióxido de titanio como composites nanotubos de carbono-dióxido de titanio (CNT-TiO2) como fotocatalizadores. En ambos casos el establecimiento de similitudes y diferencias entre los distintos procesos de fotodegradación junto con la información suministrada mediante el análisis de productos, permite postular los correspondientes mecanismos de degradación, objetivo científico último de esta Tesis Doctoral. Las conclusiones son las siguientes: Hidrólisis de g-lactamas. Cuando las lactamas se disuelven en acetonitrilo se observan dos procesos consecutivos de orden uno muy rápidos, hallándose un notable incremento de la velocidad cuando el pH es menor que 2, mientras que para el intervalo 2 a 13 apenas existen variaciones significativas con la acidez. El aumento de la constante de velocidad con la acidez permite estimar el pKa de estos compuestos en torno a 0.35. Sobre la base de los datos cinéticos y del resultado del análisis de los productos, mediante HPLC/MS, se postula un mecanismo genérico que implica el ataque nucleófilo del agua tanto a la forma protonada, en el nitrógeno, como a la forma neutra de las lactamas. Además, el hecho de que la hidrólisis tenga lugar tan rápidamente ha condicionado que la realización del estudio fotolítico se lleve a cabo en acetonitrilo. Fotofísica y fotolisis de g-lactamas. La influencia de la polaridad del disolvente en el espectro de absorción de las g-lactamas permite atribuir su principal banda de absorción, que aparece en torno a 250 nm, a una transición pie*-pie. Las g-lactamas estudiadas presentan una emisión de fluorescencia mínima, alcanzando una concentración óptima para su medida en torno a 65 microM, y sin que se observe la formación de exiplejos hasta, al menos, 160 microM. La medida de la emisión de fluorescencia a distintos valores de pH permite estimar un pKa* ca.-5.75 para su estado excitado. El tiempo de vida de fluorescencia medido es de 6.58 ns, y su rendimiento cuántico 5x10-4, indicativo de la poca relevancia del estado excitado singlete en la fotoquímica de estos compuestos. La medida de la emisión de fluorescencia en medios de distinta polaridad ha permitido obtener la diferencia de momento dipolar entre el estado excitado y el fundamental, estimada en 0.6 D, mostrando un solvatocromismo positivo. El tiempo de vida de fosforescencia medido es de 55.65 micros, y su rendimiento cuántico 0.54, indicativo de la gran relevancia del estado excitado triplete en la fotoquímica de estos compuestos. Las g-lactamas disueltas en MeCN, sufren fotólisis inducida por radiación UVB (254 nm), pero no por radiación UVA (365 nm). Dicha fotólisis es relativamente lenta, respondiendo a un modelo cinético de orden uno. Se ha observado, asimismo, la evolución de diversas bandas de absorción, que se pueden atribuir a intermedios de reacción. En algunos casos estos intermedios desaparecen posteriormente a través de procesos secundarios de fotólisis. La fotólisis de las g-lactamas es independiente de la concentración de las mismas en presencia de oxígeno, pero muestra una considerable dependencia en su ausencia. La presencia de oxígeno disuelto en el medio influye notablemente en el proceso. Ambos resultados están de acuerdo con la importancia del estado triplete de las lactamas en su fotorreactividad, que se evidencia por su autoaniquilación o aniquilación con el exceso de lactama, en ausencia de O2, y por la diferencia de reactividad observada en presencia de O2. Por otra parte, entre los fotoproductos se ha observado la presencia de endoperóxidos, lo que avala la reacción con 3O2. Los principales fotoprocesos observados, de acuerdo con los principales fotoproductos identificados son, entre otros: pérdida de CO, pérdida de CO2, pérdida del anillo bencénico ligado al C de la lactama, pérdida del anillo bencénico ligado al N de la lactama seguido de nitración del N, adición de NO2, decloración, denitración, aperturas del anillo por homólisis C-C o C-N seguidas de una nueva homólisis con pérdida de anilina, reacción con O2, desesterificación. Todos estos procesos están descritos en forma de mecanismos químicos. Fotolisis y fotocatálisis del ácido clofíbrico La degradación fotocatalítica del ácido clofíbrico tiene lugar siguiendo un modelo cinético de primer orden. La velocidad de la fotólisis directa aumenta con el pH, e igualmente la constante de velocidad se incrementa con la concentración de H2O2. La velocidad de la degradación fotocatalizada usando TiO2 como fotocatalizador aumenta con el pH. La constante de velocidad se incrementa con la concentración de H2O2. El oxigeno no presenta influencia en este proceso. Por su parte cuanto mayor es el flujo fotónico más rápida es la velocidad de reacción. La fotodegradación es más efectiva si se usa una combinación de nanotubos de carbono (CNT) y TiO2. En este caso la constante de velocidad aumenta con el pH, al tiempo que disminuye cuando la concentración de peróxido de hidrógeno es elevada. Tiene lugar una competición entre los procesos fotoquímicos y fotocatalíticos, pudiendo postularse que en ambos ocurre la apertura del anillo aromático. Los fotoproductos principales observados son: fenol, hidroquinona, 4-Cl-fenol, ácido isobutírico, y otros ácidos alifáticos