Interval-censored semi-competing risks dataa novel approach for modeling bladder cancer

Resumo

La presente tesis trata sobre técnicas de análisis de supervivencia en situaciones con múltiples eventos y patrones complejos de censura. Proponemos una nueva metodología para tratar el problema de riesgos semi-competitivos cuando los datos están censurados en un intervalo. La motivación de este trabajo nace de nuestra colaboración con el estudio Español de Cáncer de Vejiga (SBC/EPICURO), el más grande estudio sobre cáncer de vejiga realizado en España hasta el momento. Nuestra participación en el mismo se centra en la modelización e identificación de factores pronósticos en el curso de la enfermedad. El curso de enfermedades complejas tales como el cáncer o la infección por VIH, se caracteriza por la ocurrencia de múltiples eventos en el mismo paciente, como por ejemplo la recaída o la muerte. Estos eventos pueden ser finales, cuando el seguimiento del paciente termina con el evento, o bien intermedios, cuando el individuo sigue bajo observación. La presencia de eventos finales complica el análisis de los eventos intermedios, ya que impiden su completa observación, induciendo una posible censura dependiente. En este contexto, se requieren metodologías apropiadas. Se utilizan los siguientes métodos: riesgos competitivos, modelos multiestado y riesgos semi-competitivos. De la aplicación de métodos para riesgos competitivos y modelos multi-estado resultan dos aportaciones relevantes sobre el conocimiento de la enfermedad: (1) la caracterización de los pacientes con un alto riesgo de progresión como primer evento después del diagnóstico, y (2) la construcción de un modelo pronóstico y dinámico para el riesgo de progresión. El problema de riesgos competitivos aparece cuando queremos describir el tiempo hasta el primero de K posibles eventos, junto con un indicador del tipo de evento observado. En el estudio SBC/EPICURO es relevante estudiar el tiempo hasta el primero entre recidiva, progresión o muerte. La caracterización de este primer evento permitiría seleccionar el tratamiento más adecuado de acuerdo con el perfil de riesgo basal del paciente. Los modelos multi-estado describen las diferentes tipologías que el curso de la enfermedad puede seguir, estableciendo relaciones entre los eventos de interés. Por ejemplo, un paciente puede experimentar una recidiva y después morir, o bien puede morir sin haber tenido recaída alguna. El potencial interesante de los modelos multi-estado es que permiten realizar predicciones sobre el riesgo de futuros eventos dada la historia del paciente hasta ese momento. En el caso del cáncer de vejiga, podremos evaluar la influencia que tiene en el riesgo de progresar el haber tenido o no una recidiva previa. Un caso especial de modelo multi-estado es el que contiene un evento intermedio E1 y uno final, E2. Sean T1 y T2 los tiempos hasta tales eventos, respectivamente. Ni el análisis de riesgos competitivos ni los modelos multi-estado permiten estudiar la distribución marginal de T1. En efecto, el análisis de riesgos competitivos trata con la distribución del mínimo entre los dos tiempos, T=min(T1,T2), mientras que los modelos multi-estado se centran en la distribución condicional de T2 dado T1, T2|T1, en cómo la ocurrencia de E1 modifica el riesgo de E2. En ambos casos, la distribución de T1 no es identificable a partir de los datos observados. La situación anteriormente descrita donde un evento final impide la observación de un evento intermedio se conoce como riesgos semi-competitivos (Fine et al. 2001). La estrategia de estos autores asume un modelo para la distribución conjunta (T1,T2) para así recuperar la distribución de T1 derivada de ese modelo. Proponemos una nueva metodología para tratar con riesgos semi-competitivos cuando el tiempo hasta el evento intermedio, T1, esta censurado en un intervalo. En muchos estudios médicos longitudinales, la ocurrencia del evento de interés se evalúa en visitas periódicas al paciente, por lo que T1 es desconocido, aunque se conoce que pertenece al intervalo comprendido entre los tiempos de dos visitas consecutivas. Los métodos para riesgos semi-competitivos en el contexto usual de censura por la derecha no son válidos en este caso y se requiere una nueva aproximación. En este trabajo ampliamos la metodología semi-paramétrica propuesta por Fine et al. (2001), que asume una cópula de Clayton (1978) para describir la dependencia entre T1 y T2. Bajo el mismo modelo de asociación, desarrollamos un algoritmo iterativo que estima conjuntamente el parámetro de asociación del modelo de cópula, así como la función de supervivencia del tiempo al evento intermedio T1. Fine, J. P.; Jiang, H. & Chappell, R. (2001), 'On Semi-Competing Risks Data', Biometrika 88(4), 907--919. Clayton, D. G. (1978), 'A Model for Association in Bivariate Life Tables and Its Application in Epidemiological Studies of Familial. Tendency in Chronic Disease Incidence', Biometrika 65(1), 141--151.