Diseño, preparación y caracterización de hidrogeles de agarosa para liberación controlada de fármacos

Resumo

En esta tesis doctoral se han abordado nuevas estrategias para la elaboración de sistemas farmacéuticos para la liberación de fármacos basados en hidrogeles de origen natural. La sustancia elegida para la fabricación de estos sistemas fue la agarosa para la que cada día se encuentran nuevas aplicaciones dentro de campos relacionados con la biomedicina, la biotecnología y la liberación controlada de fármacos. La agarosa presenta la gran ventaja, entre otras, de, gracias a su capacidad de gelificar en función de la temperatura, conformar diferentes tipos de materiales en piezas con notables prestaciones mecánicas que permiten su manejo y manipulación. En una primera aproximación se procedió a probar la capacidad de los sistemas de agarosa de permitir la inclusión de tres tipos de surfactantes Pluronic F68, Tween 80 y Laurilsulfato de sodio, con objetivo de facilitar la liberación de los fármacos incluidos. Se pudo comprobar cómo, incluso a los mayores porcentajes de surfactante, se obtienen sistemas manejables que, en el caso del fármaco modelo hidrosoluble, teofilina, respondían al comportamiento esperado, una más rápida liberación del fármaco con pequeñas variaciones en función de la naturaleza y porcentaje del surfactante añadido. Sin embargo, en el caso del fármaco modelo de baja solubilidad en agua, la Tolbutamida, el comportamiento es radicalmente diferente ya que la liberación es más sostenida independientemente del tipo de surfactante. Con el fin de aclarar este inesperado comportamiento se procedió a caracterizar estos sistemas desde el punto de vista microestructural, especialmente la porosidad de los mismos. Se ha podido comprobar la marcada influencia que tienen los surfactantes en la arquitectura de poro, lo que resulta crítico en la rehidratación a la que se ven expuestos los sistemas liofilizados durante su administración. El modo en que el medio acuoso restaura el status quo original, un hidrogel altamente hidratado, así como otros factores como el grado de cristalinidad del fármaco en esta situación, contribuyen a explicar este, aparentemente anómalo, comportamiento de liberación. Teniendo en cuenta estos resultados se decidió afrontar el diseño y elaboración de sistemas de liberación de fármacos que permitiesen aportar alternativas a los sistemas de administración empleados en la actualidad. En primer lugar se planteó la posibilidad de mejorar las prestaciones de sistemas basados en pectina utilizados en la liberación en el tracto gastrointestinal. La capacidad gelificante de la agarosa permite conformar sistemas que, a pesar de incluir los surfactantes ya estudiados, tienen consistencia suficiente para ser manipulados incluso recién preparados. Asimismo, la liofilización, técnica de desecación empleada en la industria farmacéutica, es utilizada como herramienta para conformar piezas que presentan patrones de liberación diferentes a los observados en los sistemas no liofilizados. La presencia de los surfactantes permite mejorar y controlar la liberación de Tolbutamida en un medio de pH progresivo que simula el encontrado a lo largo del tracto gastrointestinal. El estudio de los cambios que estos diferentes factores causan en la microestructura de las matrices liofilizadas de pectina o de agarosa-pectina resulta crítico para entender estos diferentes perfiles de liberación. En segundo lugar, y una vez mejorada la liberación de fármacos poco solubles, se procedió a diseñar sistemas que permitiesen una liberación progresiva y controlada de un fármaco altamente soluble como la Teofilina. Entre los diferentes aditivos ensayados, un derivado del ácido acrílico, Eudragit RL PO, permite obtener una liberación controlada y pH independiente en un medio de pH progresivo. En esta tesis se demuestra cómo se pueden diseñar sistemas multicomponentes basados en un vehículo común, hidrogeles de agarosa, que permite incluir diferentes aditivos en función del fármaco a liberar.