Síntesis estereoselectivas de lactonas de origen natural y estudio de actividad biológica

Resumo

La Tesis Doctoral explica como se ha llevado a cabo la síntesis total estereocontrolada de la lactona de origen natural aspergillida B, siendo los segundos autores en publicar la síntesis de este macrólido aislado del hongo marino Aspergillus ostianus cultivado en un medio modificado de agua bromada. Este trabajo ha dado lugar a la siguiente publicación preliminar: a) Stereoselective Synthesis of the Cytotoxic Macrolide Aspergillide B. Santiago Díaz-Oltra, César A. Angulo-Pachón, María N. Kneeteman, Juan Murga, Miguel Carda, J. Alberto Marco, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3783. También se ha llevado a cabo la síntesis total estereocontrolada de la lactona de origen natural aspergillida A, igualmente aislada del hongo Aspergillus ostianus. En este caso nosotros fuimos los primeros autores en publicar la síntesis de este metabolito natural, dando lugar a la siguiente publicación preliminar: b) Stereoselective Synthesis of the Cytotoxic 14-Membered Macrolide Aspergillide A. Santiago Díaz-Oltra, César A. Angulo-Pachón, Juan Murga, Miguel Carda, J. Alberto Marco, J. Org. Chem. 2010, 75, 1775. Aprovechando que con las síntesis de las aspergillidas A y B, se desarrolló una metodología sintética de caracter divergente y debido a que éstas lactonas de origen natural mostraron una actividad citotóxica contra células de leucemia linfocítica en ratones, se aprovechó estudiando las actividades citotóxicas frente a seis líneas de células tumorales de las aspergillidas A y B, junto con las de otros nueve compuestos sintetizados en el contexto de la Tesis. Como consecuencia de este estudio se ha demostrado que el producto no natural (Z)-aspergillida A es el citotóxico más potente de todos los ensayados, siendo particularmente activo en la línea celular HL-60. Además se llevaron a cabo pruebas de multirresistencia a drogas (MDR) de la aspergillida A y otros ocho compuestos sintetizados en el contexto de esta Tesis. Estos ensayos han demostrado que el efecto MDR no opera sobre los compuestos ensayados en la línea de células P388/MDR. Todos estos resultados se han recopilado en la siguiente publicación: c) Synthesis and Biological Properties of the Cytotoxic 14-Membered Macrolides Aspergillide A and B. Santiago Díaz-Oltra, César A. Angulo-Pachón, Juan Murga, Eva Falomir, Miguel Carda, J. Alberto Marco., Chem. Eur. J. 2011, 17, 675. Finalmente se ha conseguido la síntesis total enantioselectiva del estagonólido G, al cual se asignó inicialmente la estructura de una macrolactona de 10 miembros. Nuestra síntesis ha demostrado que: a) la estructura originalmente propuesta para este compuesto era incorrecta. b) la estructura correcta del estagonólido G es realmente la de una gamma-lactona. gracias a este trabajo se han podido corregir los resultados de aislamiento y una síntesis previa del estagonólido G que habían sido publicados con el error anteriormente ya mencionado. Este trabajo ha dado lugar a la siguiente publicación: d) Stereoselective Synthesis and Structural Correction of the Naturally Occurring Lactone Stagonolide G. César A. Angulo-Pachón, Santiago Díaz-Oltra, Juan Murga, Miguel Carda, J. Alberto Marco., Org. Lett. 2010, 12, 5752.