Sintesis, estudios conformacionales y bioactividad de glicomimeticos

Zusammenfassung

En los últimos años se ha descubierto que los hidratos de carbono están implicados en distintos fenómenos de reconocimiento molecular que dan origen a las más variadas funciones biológicas lo que ha despertado un gran interés sobre esta clase de biomoléculas. En el estudio de la función biológica de los carbohidratos, es importante conocer, ademas de la estructura, las propiedades conformacionales de estos sustratos y que condicionan los procesos de reconocimiento molecular. El conocimiento de las preferencias conformacionales de los carbohidratos es un valioso conocimiento que ayudaría al diseño de análogos capaces de mimetizar su función biológica. El contenido de esta tesis, describe los resultados obtenidos de la síntesis, análisis conformacional y la bioactividad de C- y S-glicósidos, los que corresponden a dos importantes clases de derivados dada su relevancia en el diseño de glicomiméticos. Los estudios de bioactividad fueron llevados a cabo sobre sustratos C-glicósidos los que fueron ensayados como agentes antiproliferativos hacia tres líneas celulares correspondientes a los tumores humanos de leucemia (HL60), carcinoma de cérvix (HeLa) y osteosarcoma (HOS). De alrededor de 70 derivados sintetizados y ensayados, se encontró que 29 poseen una actividad (CI50) por debajo de los 50 micromolar, de los cuales 12 poseen un CI50<10 micromolar hacia al menos una de las líneas ensayadas. Los resultados obtenidos permiten establecer algunas relaciones preliminares de estructura-actividad. El estudio conformacional se centró sobre la rotación del grupo hidroximetilo en derivados tioglicósidos como también en sulfóxidos y sulfonas de glucosilo tanto mono y disacáridos de unión b(1-6). Los resultados muestran que en en el caso de los monosacáridos, la conformación del grupo hidroximetilo está controlada por la naturaleza de la aglicona, independientemente de la naturaleza del disolvente. En los derivados disacáridos, por su parte, se encontró que la conformación del grupo hidroximetilo interglicosídico está determinada según la naturaleza del disolvente: en medios apolares la conformacion esta controlada por la aglicona y en polares por el disolvente.