Alteraciones estructurales y biomecanicas en la patología de la reistencia óseade la investigación a la clinica

Resumo

El hueso es un tejido vivo dotado de una composición química, una estructura jerarquizada y un sistema de modulación estructural, responsables de sus propiedades biomecánicas y de su resistencia. Una aproximación biomecanicista a dicho tejido permite entender no sólo lo que puede ser un patrón biomecánico óseo normal, sino cuáles son las alteraciones que se producen, y por tanto las que son necesarias corregir, en un esqueleto afecto de una enfermedad ósea fragilizante (con o sin fracturas) o degenerativa. Esta orientación, facilita además la comprensión de la eficacia antifractura de ciertos fármacos antiosteoporóticos y la actividad moduladora de la enfermedad de algunos fármacos antiartrósicos. Patología de la resistencia ósea Se considera patrón biomecánico óseo normal a aquel caracterizado por una densidad mineral ósea (BMD) normal, una calidad de hueso también normal y, sobre todo, por una resistencia ósea adecuada a la función mecánica que ha de desempeñar dicho hueso. Por el contrario, se denomina fragilidad esquelética al patrón óseo caracterizado por una disminución de la resistencia ósea secundaria a la presencia de alteraciones de la BMD y/o la calidad ósea. La osteoporosis (OP), ejemplo tipo de enfermedad ósea fragilizante, está considerada hoy en día como un “trastorno esquelético generalizado caracterizado por una disminución de la resistencia ósea que predispone a un mayor riesgo de fractura, reflejando dicha resistencia la integración de la cantidad y la calidad ósea”. La artrosis u osteoartritis (OA), modelo de enfermedad articular degenerativa, es una enfermedad degradativa del cartílago hialino que se acompaña de cambios esclerótico-hipertróficos y de una alteración de la estructura, mineralización y rigidez del hueso subcondral. Por tanto, si la gravedad de una patología ósea fragilizante o degenerativa viene determinada, al menos en parte, por el detrimento de la función mecánica del hueso afecto, su evaluación diagnóstica debe contemplar la valoración de parámetros asociados a la resistencia ósea. Para ello, es necesario utilizar técnicas de imagen y test biomecánicos que nos permitan evaluar tanto los cambios cuantitativos, como los cualitativos y de resistencia ósea implicadas en ese detrimento. Técnicas experimentales de evaluación de la resistencia ósea Existen distintos métodos disponibles en la actualidad para la evaluación de la masa (radiografía convencional, densitometría ósea, tomografía computarizada, ultrasonidos, etc.) y la calidad ósea (análisis textural radiográfico, trabecular bone score, tomografía computarizada cuantitativa, microtomografía computarizada, ultrasonidos resonancia magnética y análisis por elemento finitos), habiéndose producido en estos últimos años un considerable progreso en la capacidad técnica para el análisis de la ultra- nanoestructura del hueso y su composición (retrodispersión de electrones, microscopía electrónica de transmisión o dispersión de rayos X a bajos y altos ángulos, espectroscopía de infrarrojos y Raman, etc.). Los ensayos mecánicos con huesos enteros o fracciones representativas de un hueso determinan las propiedades del conjunto asumiendo que tanto el tejido trabecular como el cortical se pueden modelar como una estructura continua, incorporando tanto su geometría como las propiedades de los distintos materiales que lo componen. Para poder llevar a cabo esta simplificación, obviando con ella la anisotropía y heterogeneidad ósea, debe cumplirse la máxima de que la muestra a ensayar sea significativamente mayor que las dimensiones de sus unidades estructurales básicas. El análisis biomecánico del hueso entero debe acompañarse siempre del análisis estructural del mismo (propiedades extrínsecas), ya que el comportamiento mecánico de este tipo de muestras es el que más se aproxima al comportamiento del hueso in vivo. Sin embargo, no resulta conveniente evaluar los parámetros relacionados con las propiedades materiales (propiedades intrínsecas) a este nivel, ya que, debido a la compleja geometría y propiedades del material óseo, no se pueden identificar alteraciones específicas de la microestructura, ni de la matriz extracelular. Alteraciones estructurales y biomecánicas en osteoporosis y artrosis Esta Tesis doctoral, compendio básicamente de dos grandes líneas de investigación, transversales, colaborativas, intergrupales y de enfoque multidisciplinar sobre las alteraciones estructurales y biomecánicas en OP y OA en las que este doctorando ha venido trabajando en los últimos diez años, tiene como objetivo principal demostrar tanto la aplicabilidad como la importancia clínica del análisis de las alteraciones estructurales y biomecánicas en estas dos formas fisiopatológicas de patología de la resistencia ósea. Con el objeto de favorecer su lectura estructurada, los resultados de los trabajos presentados, y la discusión relativa a cada uno ellos, están agrupados en los siguientes apartados: 1. Evaluación de las alteraciones estructurales y biomecánicas en el hueso osteoporótico 2. Evaluación del efecto de ciertos fármacos sobre el hueso osteoporótico 3. Evaluación de las alteraciones estructurales y biomecánicas en el hueso artrósico 4. Evaluación del efecto de ciertos fármacos antiartrósicos sobre el cartílago y el hueso subcondral artrósico. Alteraciones estructurales y biomecánicas en hueso osteoporótico El sistema informático Trabeculae Q-Bone® (Trabeculae®, Empresa de Base Tecnológica S.L.), permite el análisis morfológico, textural y biomecánico del hueso cortical y trabecular sobre radiología simple, imagen DXA y TAC de alta resolución. El estudio mediante este aplicativo de las variables morfológicas y biomecánicas óseas a partir de imágenes DXA digitalizadas puede resultar útil para discriminar mejor entre poblaciones con BMD de rango normal, osteopénico u osteoporótico. El análisis textural radiográfico (RTA) fractal uni o multidireccional, en asociación con variables óptico-lumínicas, ha demostrado capacidad de diferenciación entre grupos de pacientes con BMD en rango normal o patológico. La combinación del análisis por microtomografía computerizada (micro-TC) e Image Guide Failure Analysis (IGFA) ha permitido determinar que las variables microestructurales que mejor definen el fracaso biomecánico del tejido óseo trabecular de la cadera son la fracción volumétrica ósea (BV/TV), la conectividad de las trabéculas (Tb.Pf) y el índice de modelo estructural (SMI), que determina la proporción entre trabéculas con forma de plato (plate-like) con las que tienen una estructura similar a varillas (rod-like). Sin embargo el fracaso biomecánico de las regiones de interés (ROI) analizadas no pareció depender, unívocamente, del número trabecular (Tb.N), ni del grosor (Tb.Th), ni de la separación (Tb.Sp) de las mismas. Asimismo, estos modelos 3D nos han permitido observar una diferencia en el modo de rotura entre las estructuras plate-like (flexión) y rod-like (pandeo). La misma combinación de técnicas, nos ha permitido demostrar que los pacientes osteoporóticos con fractura de cadera, a diferencia de los que tenían caderas artrósicas, presentaban una menor resistencia ósea, principalmente debido a un menor volumen de hueso trabecular, número trabecular y una mayor prevalencia de trabéculas tipo rod-like. Todos los parámetros biomecánicos, a excepción de la fuerza máxima, fueron menores en estos pacientes cuando se les comparó con pacientes con OA. Asimismo, los pacientes con fractura de cadera osteoporótica presentan peores valores observados en la BMD y niveles más altos de marcadores de resorción ósea. Mediante la espectroscopía Raman se ha podido observar una tendencia a la agrupación de aciertas alteraciones materiales, como la homogeneidad en el GC medio del tejido óseo y un mayor grado de acidificación en el cuadrante anteroinferior del cuello femoral, que podrían justificar en parte la etiopatogenia de la fractura osteoporótica intracapsular de cadera. Efecto de ciertos fármacos sobre el hueso osteoporótico En ratas macho envejecidas con déficit estrogénico secundario a orquidectomía, el tratamiento con el antirresortivo ibandronato, administrado diariamente o una vez al mes, evitó la pérdida ósea y restableció las alteraciones estructurales del hueso. En este mismo modelo experimental, el anabólico 1-84 PTH, a dosis altas, demostró un efecto favorecedor sobre la BMD, la microestructura cortical y trabecular, sobre la resistencia a la flexión del fémur y a la compresión de las vértebras. En ratas ovariectomizadas, el tratamiento preventivo con ranelato de estroncio no demostró ser capaz de revertir las alteraciones óseas debidas a la ovariectomía, mientras que el antirresortivo zoledronato no sólo revertió estos efectos, sino que mejoró la calidad estructural, material y biomecánica del hueso en comparación con las ratas control. En humanos, al evaluar mediante los sistemas informáticos ImaTx OsDxTM y Trabeculae Q-Bone® ciertas características estructurales de la cadera y del hueso de la extremidad distal del radio y la mano, los pacientes respondedores inadecuados (RI) al tratamiento con bifosfonatos (BPs) presentaban valores de los parámetros macro y microestructurales óseos (carga de fractura en la cadera e índice de Dequeker en el radio distal) menores que los respondedores adecuados (RA). También en humanos, se ha podido demostrar mediante estas mismas técnicas, y por primera vez, la existencia de una relación directa y estadísticamente significativa entre niveles séricos aumentados de esclerostina e índices macroestructurales del segundo metacarpiano (índice de Barnett-Nordin) y del radio distal (índice de resistencia a la compresión evaluado por análisis textural fractal). Alteraciones estructurales y biomecánicas en el hueso artrósico En nuestros trabajos realizados sobre un modelo artrósico de conejo, el análisis con micro-TC ha permitido demostrar que las fases iniciales de la OA se caracterizan por presentar un estado de tumefacción típica del cartílago articular, previo a la erosión y destrucción del mismo. Esta es la primera vez, según el conocimiento de los autores, que la morfología del cartílago articular se cuantificaba mediante micro-TC sin el uso de agentes de contraste, y con un alto grado de concordancia con técnicas histológicas. De igual manera, la micro-TC nos permitió determinar las alteraciones estructurales que se producen en el hueso subcondral, pudiendo delimitar tres capas microestructurales diferentes con dos zonas transicionales (ZT) entre ellas. El análisis de estas capas, en su desplazamiento concordante hacia áreas superficiales, permite captar la transformación biomecánica del hueso subcondral, lo que podría ser de gran interés para el futuro abordaje terapéutico de pacientes con OA y OP asociada. Efecto de ciertos fármacos antiartrósicos sobre el cartílago y el hueso subcondral artrósico. En general, todos los fármacos antiartrósicos evaluados en nuestros trabajos, han demostrado ser capaces de disminuir la tumefacción del cartílago articular, típica de los estadios iniciales de la OA, no provocando, sin embargo, grandes cambios en la microestructura del hueso subcondral. En el caso específico de la diacereína oral, este fármaco demostró ser capaz de aumentar el volumen óseo y la BMD en el hueso sano, pero no en hueso OA, un efecto altamente sorprendente sobre la estructura ósea. Este efecto de la diacereína sobre el hueso sano no había sido publicado hasta ahora. Por tanto, y a modo de conclusión final, esta Tesis doctoral, refuerza la necesidad de considerar hoy en día al análisis estructural y al biomecánico del tejido óseo herramientas fundamentales que complementen la simple evaluación de la BMD por densitometría, en la OP y en todas aquellas otras patologías que cursen con una alteración de la resistencia del hueso. Este tipo de análisis, resultan igualmente imprescindibles a la hora de evaluar los efectos que, sobre la masa, las propiedades estructurales, las propiedades materiales y la resistencia ósea, tienen los distintos fármacos antiosteoporóticos. De igual forma, en enfermedades de base degenerativa articular como la OA, el análisis estructural y biomecánico del cartílago y del hueso subcondral debe ser tenido en cuenta no sólo como una forma de comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad, sino como una manera de mejorar el abordaje terapéutico de la misma.