Desarrollo de emulsiones vaginales bioadhesivas resistentes al aclaramiento producido por los fluídos vaginales

Abstract

De forma tradicional la vía vaginal ha sido utilizada únicamente con el fin de administrar fármacos para el tratamiento de infecciones locales, generalmente: antimicrobianos, antifúngicos, antiprotozoarios, antiviarales o inductores del parto. Con todo, en la actualidad, debido a sus características anatomo-fisiológicas, está adquiriendo gran relevancia como alternativa para la administración sistémica de medicamentos. La zona vaginal presenta, debido a sus pliegues y a su abundante vascularización, una gran superficie de absorción y permeabilidad, y evita el efecto de primer paso hepático. Además permite obviar la incidencia de problemas gastrointestinales asociados a ciertos fármacos, reduce los efectos secundarios a nivel hepático que producen por ejemplo los esteroides usados en la anticoncepción o en la terapia de sustitución, y permite en caso necesario la auto-inserción y extracción de la forma farmacéutica. Un aspecto particular de esta vía de administración está relacionado con su inervación vascular, que facilita una vehiculizacion selectiva de los fármacos absorbidos a este nivel hacia el útero mejorando su acumulación en los tejidos sexuales, con las ventajas que eso conlleva para tratamientos relacionados con estos órganos. Las formas convencionales de formulaciones vaginales ( óvulos, comprimidos, geles o cremas, etc.¿) se asocian con problemas como su corto periodo de residencia en el lugar de aplicación debido a la baja retención en el epitelio, lo que causa dosificaciones deficientes o molestias en las pacientes debido a las fugas y pérdidas de la forma farmacéutica. Por este motivo la industria farmacéutica ha centrado su atención en el diseño y desarrollo de formulaciones que incrementen su tiempo de permanencia en la zona vaginal como son por ejemplo las formulaciones autoadhesivas. Estos sistemas se elaboran empleando polímeros bioadhesivos que se adhieren a la mucosa incrementando su tiempo de residencia en el lugar de acción. Esto permite el uso de intervalos de dosificación más amplios y cómodos, evitando las pérdidas, lo que redunda en una mejora en la eficacia de los tratamientos. La mayor parte de las formulaciones están elaboradas con polímeros bioadhesivos hidrofilicos derivados del ácido poliacrílico, de la celulosa o de polisacáridos. A pesar de las evidentes ventajas de este tipo de formulaciones en comparación con las convencionales, presentan el inconveniente de que son sensibles a la dilución por acción de los fluidos biológicos, es decir, pierden consistencia y la adherencia a la mucosa como consecuencia de su dilución continuada por efecto de la presencia de fluido vaginal. El objetivo principal de este trabajo ha sido el estudio de posibles alternativas que permitan la obtención de sistemas de administración intravaginal de fármacos con propiedades bioadhesivas que sean insensibles al intenso efecto de aclaramiento producido por el fluido vaginal, que permitan una liberación controlada de fármacos de interés para su aplicación por esta vía durante un período de tiempo prolongado. Con este objetivo, se seleccionaron dos derivados de silicona como fase externa lipofílica, la ciclometicona pentámera y la ciclometicona tetrámera, por ser mateiales potencialmente bioadhesivos y resistentes al agua. Se prepararon emulsiones de agua en siliconas (W/S) con diferentes proporciones de fase orgánica, desde el 5% hasta el 25% y se evaluaron sus propiedades reológicas, mecánicas y mucoadhesivas comparando los resultados con formulaciones ya comercializadas: Crinone®, K-Y jelly® y Zidoval®). Asimismo se determinó el perfil toxicológico de las emulsinones empleando el modelo de babosas desarrollado en la Universidad de Gent como un sustituto de los ensayos de irritación de mucosas en conejos. Los principios activos que se han ensayado en las emulsiones han sido la progesterona y ciprofloxacino ya que son fármacos muy utilizados para el tratamiento de patologías femeninas, infertilidad femenina e enfermedad inflamatoria pélvica respectivamente. Todas las formulaciones presentaron buenas propiedades reológicas y mecánicas. En lo referente a su mucoadhesion, en ausencia de fluido vaginal simulado las emulsiones mostraron un comportamiento similar a las formulaciones comerciales, sin embargo, en contacto con fluido vaginal simulado, las emulsiones son capaces de mantener la mucoadhesión mientras que los geles comerciales pierden drásticamente sus consistencia y adherenca a la mucosa vaginal. Los estudios de liberación in vitro de las emulsiones muestran una velocidad de liberación constante para ambos fármacos de acuerdo con una cinética de pseudo orden cero, que se mantiene durante períodos de tiempo prolongados. Los resultados de los estudios in vivo llevados a cabo en ratas mostraron que después de la administración de una sola dosis por vía vaginal, las emulsiones W/S incrementan los niveles de progesterona en el tejido uterino en ratas postmenopausicas siendo superiores a los alcanzados con la formulacion comercial de referencia. En el caso del ciprofloxacino los perfiles obtenidos a nivel plásmatico y en tejidos sexuales indican que este fármaco se absorbe adecuadamente por esta via distribuyéndose de manera preferente en útero y ovarios.