Diseño, síntesis y estudio de α,γ-ciclopéptidos que contienen γ-aminoácidos funcionalizados en el carbono β

Zusammenfassung

El grupo del Prof. Juan Granja en el desarrollo de ciclopéptidos (CPs) con capacidades supramoleculares programables para la formación de nanotubos y dímeros (nanotubo formados por dos CPs). Somos pioneros en el diseño, síntesis y desarrollo de estructuras moleculares derivadas de CPs que contienen γ-aminoácidos. Así, se ha demostrado que CPs formados por α- y γ-aminoácidos (Aas) de quiralidad alternada pueden adoptar una conformación plana que les permite autoensamblarse para formar dímeros o nanotubos. Una de las ventajas de estos CPs es la presencia de un grupo metileno proyectado hacia el interior de la cavidad (posición β o C2 de los γ-Aas) que le confiere propiedades parcialmente hidrofóbicas y, que abre la posibilidad de modificar las propiedades internas de estas estructuras supramoleculares. Con esta idea, en esta tesis doctoral hemos puesto a punto la síntesis de algunos γ-Aas funcionalizados en la posición C2, como el ácido (2R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxioxaciclopentano-2-carboxílico (γ-Ahf), el cual contiene un grupo hidroxilo en β. Una vez optimizada su síntesis, dicho aminoácido se incorporó a la estructura de diversos ciclopéptidos. En un primer momento, se prepararon CPs precursores de dímeros, estudiando sus propiedades de autoensamblaje. Además, se modificó la funcionalización interna de la cavidad resultante, introduciendo un anillo derivado de la piridina, lo que permitió la encapsulación de metales o ácidos dicarboxílicos. Asimismo, se utilizó un Ahf modificado con un grupo ácido en posición β, para la preparación de un dímero ciclopeptídico capaz de coordinar Pt en su interior. Los estudios de citotoxidad realizados mostraron que estos CPs pueden ser precursores de “miméticos” del cisplatino, actuando como contenedores y transportadores de la forma activa del Pt. Por otro lado, uno de los CPs diseñados no formador de dímeros, es capaz de adoptar una conformación plegada en disolución, que permitió el reconocimiento selectivo de aniones (cloruro, nitrato o carbonato) a través de la formación de una estructura supramolecular que involucra 6 unidades ciclopeptídicas y 4 aniones. Además, se observó que dicho CP facilita el transporte de iones cloruro o nitrato a través de las membranas lipídicas. Por último, también se abordó la síntesis de CPs precursores de nanotubos. Así, se prepararon dos CPs diferentes, uno con dos grupos hidroxilo en el interior de la cavidad y otro que carece de ellos, para poder estudiar el efecto de la funcionalización interna en el transporte de iones. La capacidad transportadora de ambos compuestos se estudió en liposomas, pero, con el péptido funcionalizado, no se observó la formación de nanotubos. En resumen, en esta tesis se han sintetizado y estudiado diversos sistemas supramoleculares basados en α,γ-CPs, los cuales contienen γ-aminoácidos funcionalizados en el carbono