Beta-lapachonaestudios de preformulación y aproximaciones tecnológicas para su formulación

  1. SOARES DA CUNHA FILHO, MARCILIO SERGIO
Dirixida por:
  1. Ramón Martínez Pacheco Director
  2. Mariana Landín Pérez Co-director

Universidade de defensa: Universidade de Santiago de Compostela

Fecha de defensa: 10 de xaneiro de 2008

Tribunal:
  1. José Blanco Méndez Presidente
  2. Francisco Javier Otero Espinar Secretario
  3. María Rosa Jiménez-Castellanos Ballesteros Vogal
  4. Rosa María Hernández Martín Vogal
  5. Peter York Vogal
Departamento:
  1. Departamento de Farmacoloxía, Farmacia e Tecnoloxía Farmacéutica

Tipo: Tese

Resumo

La b-lapachona (bLAP) es un fármaco actualmente en investigación clínica de indudable potencial terapéutico, especialmente como agente antitumoral, siendo objeto, en los últimos años, de amplias investigaciones, tanto en el ámbito académico como en el industrial. Los alentadores resultados preclínicos y clínicos contrastan con la escasa información disponible acerca de las propiedades físico-químicas, tecnológicas y biofarmacéuticas de este fármaco, necesarias para su incorporación, en condiciones óptimas, a las formas de dosificación más adecuadas. Partiendo de estos hechos, este trabajo se ha estructurado en dos etapas: la realización de estudios de preformulación de bLAP y el desarrollo de una serie de aproximaciones tecnológicas para su formulación. En la primera etapa de los estudios de preformulación, se llevó a cabo una caracterización de las propiedades físico químicas de bLAP con especial atención a la búsqueda de posibles polimorfos, lo que permitió la obtención de una amplia base de datos sobre esta molécula con la delimitación de sus parámetros de calidad. Se ha resuelto la estructura cristalina ortorrómbica de bLAP por difracción de rayos-X, poniendo de manifiesto la robustez y la estabilidad de esta forma cristalina original del fármaco, mantenida en distintas condiciones de cristalización. También fue objeto de una especial atención el estudio de la estabilidad de bLAP tanto en disolución como en estado sólido, con evaluación de los efectos de variables ambientales y de la complejación del fármaco con ciclodextrinas. En estado sólido, la luz y la interacción de ésta con la humedad relativa ambiental, provocan la aparición de cambios físicos evidentes, como el oscurecimiento de los cristales y los cambios en su cristalinidad, acelerando, de forma importante, su descomposición química, que sigue una cinética pseudo-orden cero. En disolución acuosa, la bLAP presenta dos vías de degradación: en oscuridad un proceso hidrolítico que da lugar a hidroxilapachol, como principal producto de descomposición y, bajo iluminación, un proceso fotolítico, con generación de mezclas complejas de productos de degradación. La formación de complejos de inclusión con la metil-b-ciclodextrina protege el fármaco frente al proceso hidrolítico, en tanto que acelera el proceso fotolítico. Los estudios de preformulación se completaron con estudios de compatibilidad de bLAP con los excipientes de más amplia utilización en formas de dosificación sólidas. La bLAP se mostró compatible con una amplia variedad de excipientes farmacéuticos. Sin embargo, debe evitarse la utilización del lubrificante estearato de magnesio y del diluyente fosfato dicálcico dihidratado, debido a su interacción con bLAP con repercusiones sobre la estabilidad física y química de las mezclas. En la etapa de formulación, se evaluaron los efectos de la precipitación del fármaco empleando polímeros hidrofílicos y de la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas sobre las propiedades de bLAP, en especial, sobre los cambios producidos en su velocidad de disolución. El diseño de partículas de bLAP empleando técnicas de precipitación proporcionó mejoras importantes en la velocidad de disolución de bLAP, que pueden justificarse por la acentuada reducción en el tamaño de partícula del fármaco y por la hidrofilización de la superficie de los microcristales, que favorece su humectación. El proceso de comprensión no ralentiza el proceso de cesión del fármaco. Distintos derivados de b-ciclodextrina, en especial metil-b-ciclodextrina, mostraron una elevada capacidad de complejación con bLAP en disolución, sus sistemas sólidos preparados por malaxado y liofilizado, cuentan con claras evidencias de formación de complejos de inclusión, incrementando de forma espectacular la velocidad de disolución de bLAP. Finalmente, se desarrollaron sistemas poliméricos termosensibles, útiles para la administración intratumoral de bLAP. Se emplearon dispersiones de PluronicÒ F127 y de P123 con adecuadas características de termogelificación para administración intratumoral de bLAP resistentes a la esterilización por autoclavado. La incorporación de los aditivos cosolubilizantes, etanol o metil-b-ciclodextrina, incrementan la solubilización de la bLAP en niveles adecuados que, además, permiten la modulación del proceso de liberación del fármaco.