Nueva estrategia de síntesis de análogos de la vitamina D modificados en la cadena lateral y en anillo D. síntesis de 16,17-dideshidro-análogos del calcitriol modificados en las posiciones C-20 y C-21

Abstract

En este trabajo de tesis doctoral se desarrollan dos rutas de síntesis altamente estereoselectivas para preparar análogos de la hormona 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 modificados en la posición C-21 y en el anillo D, tanto con configuración natural en C-20 como epímeros en esa posición (análogos C-20-epi).En la primera ruta se construyen inicialmente los centros correspondientes al fragmento superior (biciclo cd-cadena lateral) de cada análogo, siendo una etapa clave la introducción de los distintos grupos R en la posición C-21 mediante un desplazamiento. Sn2'-sin de carbamatos alilicos por cupratos. Finalmente se lleva a cabo el acoplamiento de Wittig-Horner entre dichos fragmentos superiores y el fragmento inferior (anillo a). Mediante este método se sintetizan, en 13 pasos para cada uno de ellos, cuatro análogos de configuración epi en C-20 con grupos metilo, ciclopropilo, n-butilo y fenilo en la posicion 21 respectivamente. Siguiendo el mismo procedimiento, previa isomerización del doble enlace 17(20) en la cadena lateral, se sintetizaron en 15 pasos dos análogos de configuración natural en C-20 con grupos ciclopropilo y t-butilo en C-21. En la segunda ruta, los diferentes grupos se introducen en C-21 al final de la síntesis por reacción Sn2'-sin de cupratos de orden superior con los correspondientes carbamatos alilicos que ya poseen el sistema trienico de la vitamina. Tras las desprotecciones se obtienen los análogos deseados en buen rendimiento. Partiendo del carbamato con estereoquímica e en la cadena lateral se prepararon, en 15 pasos, tres análogos de configuración C-20-epi con grupos metilo, n-butilo, y fenilo en la posición 21. A partir del carbamato con la cadena lateral de estereoquimica Z se prepararon, en 17 etapas, los análogos de la serie natural modificados en la posición 21 con grupos ciclopropilo y fenilo respectivamente.